Muzeum powstało z inicjatywy Włodzimierza Czerneckiego - miejscowego pedagoga i społecznika. Już przed II wojną światową rozpoczął on gromadzenie eksponatów (wiele utracił w latach wojny). Jego działalność doprowadziła do otarcia w 1958 roku Społecznego Muzeum Regionalnego, które mieściło się w gmachu liceum. W 1961 roku zbiory zostały przeniesione do kamienicy przy ul. Mickiewicza. Wobec trudności związanych z funkcjonowaniem placówki, w 1965 roku podjęto decyzję o przekazaniu muzeum pod zarząd Polskiego Towarzystwa Turystyczno-Krajoznawczego, które przejęło placówkę w 1967 roku. Do 1981 roku funkcjonowała ona pod nazwą Muzeum Regionalne PTTK; w tymże roku doszło do jej upaństwowienia.

Aktualnie, w ramach wystaw stałych, w muzeum prezentowane są zbiory:

• historyczne, obejmujące dzieje miasta i ziemi lubaczowskie, począwszy od czasów najdawniejszych po koniec XX wieku (wizyta Jana Pawła II w Lubaczowie w 1991 roku),
• etnograficzne, ukazujące kulturę ludową miasta i okolicy (rzemiosło, przedmioty codziennego użytku, rękodzieło),
• sztuki, obejmujące kolekcję sarmackiego malarstwa portretowego (portret reprezentacyjny i epitafijny) oraz kulturę kresową - malarstwo i rzeźbiarstwo sakralne, związane z obrządkami: katolickim, greckokatolickim oraz z judaizmem. Ponadto kolekcja polskiej sztuki współczesnej (rysunek), takich twórców jak m.in. Maria Jarema, Erna Rosenstein, Zdzisław Beksiński, Jacek Waltoś, Kazimierz Mikulski, Teresa Pągowska.
• Wystawa znalezisk z wykopaliska archeologicznego na terenie wzgórza zamkowego w Lubaczowie, od wczesnośredniowiecznych do współczesnych. Szczególnym przedmiotem jest brązowy enkolpion – relikwiarz w kształcie krzyża z XI-XIII wieku. Co roku w okresie letnim prowadzone są wykopaliska, w których udział może wziąć każdy, kto wyrazi chęć udziału.